Βικιπαίδεια

Βαρφαρίνη

Η βαρφαρίνη είναι χημική ουσία με ισχυρότατη αντιπηκτική δράση, δηλαδή η εισαγωγή της στον οργανισμό παρεμποδίζει την πήξη του αίματος. Από το 1950 χορηγείται ως αντιπηκτικό φάρμακο, για την πρόληψη της δημιουργίας θρόμβων στην καρδιά, στις αρτηρίες και γενικά στα αιμοφόρα αγγεία. Διατίθεται με διάφορες εμπορικές ονομασίες σε όλον τον κόσμο και στην Ελλάδα ως Panwarfin από την Abbot. Σε τοξικές δόσεις μπορεί να προκαλέσει ακατάσχετες αιμορραγίες. Αρχικά, το 1948, χρησιμοποιήθηκε ως τρωκτικοκτόνο (ποντικοφάρμακο).

Βαρφαρίνη
Ονομασία IUPAC
(RS)-4-υδροξυ-3-(3-όξο-1-φαινυλοβουτυλο)- 2'-χρωμεν-2-όνη
Κλινικά δεδομένα
Εμπορικές ονομασίεςPanwarfin
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa682277
Οδοί
χορήγησης		Από του στόματος ή ενδοφλέβια
Κυκλοφορία
Κυκλοφορία
  • Στα φαρμακεία με συνταγή
Φαρμακοκινητική
Πρωτεϊνική σύνδεσηΤο 99% συνδέεται κυρίως με λευκωματίνη
ΜεταβολισμόςΣτερεοεπιλεκτικός και τοποεπιλεκτικός
Κωδικοί
Αριθμός CAS81-81-2
PubChemSID 46504711
DrugBankDB00682
ChemSpider10442445
UNII5Q7ZVV76EI
KEGGC01541
ChEBICHEBI:87732
ChEMBLCHEMBLCHEMBL1464
ΣυνώνυμαCoumafene (Γαλλία), Warfarin, Warfarina ( Ισπανία), Zoocoumarin
Χημικά στοιχεία
Χημικός τύποςC19H16O4
Μοριακή μάζα308.33 g/mol
CC(=O)CC(C1=CC=CC=C1)C1=C(O)C2=C(OC1=O)C=CC=C2

InChI=InChI=1S/C19H16O4/c1-12(20)11-15(13-7-3-2-4-8-13)17-18(21)14-9-5-6-10-16(14)23-19(17)22/h2-10,15,21H,11H2,1H3

Key:PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N
Αυτό το λήμμα χρειάζεται επιμέλεια ώστε να ανταποκρίνεται σε υψηλότερες προδιαγραφές ορθογραφικής και συντακτικής ποιότητας ή μορφοποίησης.
Αίτιο: έλλειψη παραπομπών αγγλόγλωσσου λήμματος-πηγής
Για περαιτέρω βοήθεια, δείτε τα λήμματα πώς να επεξεργαστείτε μια σελίδα και τον οδηγό μορφοποίησης λημμάτων.

Από χημική άποψη είναι παράγωγο της 4-υδροξυ-κουμαρίνης με χημική ονομασία 4-υδροξυ-3-(3-οξο-1-φαινυλοβουτυλο)-2H-χρωμεν-2-όνη ή 3-(2-ακετυλο-1-φαινυλαιθυλο)-4-υδροξυκουμαρίνη.[1][2][3]

Ενδείξεις

Επεξεργασία

Η βαρφαρίνη ενδεικνύεται για την αντιμετώπιση της θρόμβωσης των εν τω βάθει φλεβών (αναστολή επέκτασης της θρόμβωσης και μείωση της πιθανότητας πνευμονικής εμβολής). Για προφύλαξη από θρομβοεμβολικά επεισόδια σε ασθενείς με στένωση μιτροειδούς και κολπική μαρμαρυγή, καθώς και σε ασθενείς με προσθετικές βαλβίδες. Και στην προσπάθεια μετατροπής της κολπικής μαρμαρυγής σε φλεβοκομβικό ρυθμό.[1][4]

Έχει χρησιμοποιηθεί περιστασιακά μετά από καρδιακή προσβολή (έμφραγμα του μυοκαρδίου), αλλά υστερεί στην προφύλαξη από νέες θρομβώσεις στις στεφανιαίες αρτηρίες. Για την προφύλαξη των αρτηριών προτιμώνται τα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα που δρουν με διαφορετικό μηχανισμό από τη βαρφαρίνη (που συνήθως δεν επιδρά στη λειτουργία των αιμοπεταλίων).[5]

Δοσολογία

Επεξεργασία

Η Βαρφαρίνη αλληλεπιδρά με πολλά κοινά φάρμακα και ορισμένα τρόφιμα.[6] Αυτές οι αλληλεπιδράσεις μπορεί να ενισχύουν ή να μειώνουν την αντιπηκτική δράση της βαρφαρίνης.

Η αντιπηκτική δραστικότητα ελέγχεται με παρακολούθηση του χρόνου προθρομβίνης INR.

Δόση έναρξης

Επεξεργασία

Για τον προσδιορισμό της δόσης έναρξης πρέπει να έχει προηγηθεί μέτρηση του χρόνου προθρομβίνης. Για τη μέτρηση δε χρειάζεται πλήρης εξέταση αίματος, αρκεί δειγματοληψία μίας σταγόνας αίματος από το δάχτυλο του ασθενούς.[7]

Για βέλτιστο θεραπευτικό αποτέλεσμα με ελάχιστο κίνδυνο για παρενέργειες, η αντιπηκτική όπως αιμορραγία, απαιτείται στενή παρακολούθηση του δείκτη αντιπηκτικής αγωγής με εξέταση αίματος που μετρά το INR. Κατά το αρχικό στάδιο της θεραπείας το INR ελέγχεται καθημερινά, και τα διαστήματα μεταξύ των εξετάσεων μπορούν να παραταθούν όταν επιτευχθεί σταθερό θεραπευτικό επίπεδο INR για σταθερή δοσολογία βαρφαρίνης. Οι εξετάσεις INR έχουν διευκολυνθεί αρκετά, δε χρειάζεται πια πλήρης εξέταση αίματος, αρκεί δειγματοληψία μίας σταγόνας από το δάχτυλο του ασθενούς.[7]

Όταν αρχίζει η θεραπεία με βαρφαρίνη, ο θεράπων ιατρός αποφασίζει πόσο ισχυρή πρέπει να είναι η αντιπηκτική θεραπεία. Το ιδανικό INR διαφέρει ανά περίπτωση ανάλογα με τις κλινικές ενδείξεις, αλλά τείνει να είναι 2-3 στις συνήθεις συνθήκες. Το ιδανικό INR μπορεί να είναι 2,5–3,5 (ή ακόμα 3,0–4,5) για ασθενείς με μία ή περισσότερες μηχανικές καρδιακές βαλβίδες.[8]

Επιπλέον, για τις τρεις πρώτες ημέρες της αγωγής, τα επίπεδα της πρωτεΐνης C και πρωτεΐνης S (αντιπηκτικοί παράγοντες) πέφτουν πρό των προπηκτικών πρωτεϊνών, όπως οι παράγοντες II, VII, IX, και X. Ως εκ τούτου, η προσωρινή υπερπηκτική κατάσταση πρέπει να αντιμετωπίζεται.

Δόση συντήρησης

Επεξεργασία

Η δόση συντήρησης εξαρτάται από τον χρόνο προθρομβίνης INR:

  • INR 2-2,5 για προφύλαξη από θρόμβωση
  • INR 2,5 για θεραπεία της θρόμβωσης και κολπική μαρμαρυγή.
  • INR 3,5 για ασθενείς με μεταλλικές βαλβίδες καρδιάς και επανειλημμένα επεισόδια φλεβικής θρόμβωσης και πνευμονικής εμβολής.[8][1]
 
Η αλληλεπίδραση βιταμίνης Κ1-βαρφαρίνης. Όταν η βαρφαρίνη είναι σε πολύ υψηλά επίπεδα, οι άνθρωποι έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο αιμορραγίας. Αντίθετα, τα χαμηλότερα επίπεδα της βαρφαρίνης σημαίνουν αυξημένο κίνδυνο θρόμβωσης του αίματος. Το θεραπετυικό παράθυρο είναι το εύρος τιμών για τις οποίες τα οφέλη της βαρφαρίνης είναι μεγαλύτερα από τους κινδύνους, Ορισμένα φάρμακα, φυτικά φάρμακα και τρόφιμα μπορεί να αλληλεπιδράσουν με τη βαρφαρίνη, αυξάνοντας ή μειώνοντας το προηγουμένως σταθερό επίπεδο βαρφαρίνης.[9]

Κατά τις πρώτες ημέρες της θεραπείας ο χρόνος προθρομβίνης πρέπει να μετράται καθημερινά και κατόπιν, ανάλογα με την ανταπόκριση στη θεραπεία, σε μακρότερα διαστήματα και τελικά κάθε 8-12 εβδομάδες.[1]

Γενικές πληροφορίες

Επεξεργασία

Η δραστικότητα της βαρφαρίνης εξαρτάται από την ποσότητα της βιταμίνης Κ1 (φυτοναδιόνη) που προσλαμβάνεται από τη διατροφή. Υπάρχει σε μεγάλες ποσότητες στα φυλλώδη πράσινα λαχανικά, στον μαϊντανό, το κολίανδρο και τον άνηθο. Στα σταυρανθή λαχανικά όπως το λάχανο και το μπρόκολο, και τα σκουρόχρωμα μαρούλια. Και σε ορισμένα φυτικά έλαια. Δεν υπάρχει σε μπιζέλια και τα πράσινα φασόλια ρίζες, βολβούς, κρεμμύδια, κόνδυλους, και τα περισσότερα φρούτα και χυμούς φρούτων. Υπάρχει σε μικρές ποσότητες μόνο σε σιτηρά, σπόρους και λοιπά αλεσμένα προϊόντα.[10]


Αυτοέλεγχος του Χρόνου προθρομβίνης

Επεξεργασία

Στους ασθενείς παρέχεται η δυνατότητα μέτρησης του INR από τους ίδιους, άνευ υποχρέωσης για επίσκεψη σε κλινική. Η μέτρηση γίνεται με φορητή συσκευή INR, που με δειγματοληψία μίας σταγόνας αίματος από το δάχτυλο του ασθενούς, υπολογίζει και παρουσιάζει τον χρόνο προθρομβίνης. Τέτοιες συσκευές είναι οι: CoaguChek XS,[11] microINR.,[12] και qLabs.[13]

Εναλλακτική θεραπεία

Επεξεργασία

Άλλες κουμαρίνες, όπως η ασενοκουμαρόλη και η φαινπροκουμόνη, που προσφέρονται ως εναλλακτική θεραπεία ονομάζονται γενικά αντιπηκτικά από του στόματος. Αυτά έχουν μικρότερο (ασενοκουμαρόλη) ή και μεγαλύτερο (φαινπροκουμόνη) χρόνο ημίσειας ζωής, και δεν είναι ακριβή βιοισοδύναμα της βαρφαρίνης. Διάφοροι τύποι αντιπηκτικών φαρμάκων αποδίδουν εξίσου με τη βαρφαρίνη άνευ ανάγκης για παρακολούθηση, όπως τα δαβιγατράνη, απιξαμπάνη, εδοξαμπάνη και ριβαροξαμπάνη, και έχουν εγκριθεί σε πολλές χώρες για εναλλακτικά της βαρφαρίνης. Υπάρχει αντίδοτο για τη δαβιγατράνη (ινταρουσιζουμάμπη)[14] και το 2018 εγκρίθηκε αντίδοτο για τα απιξαμπάνη, εδοξαμπάνη και ριβαροξαμπάνη.[15][16]

Αντενδείξεις

Επεξεργασία

Όλα τα αντιπηκτικά γενικά αντενδείκνυνται σε ασθενείς με αιμορραγία ή αιμορραγική διάθεση, προεγχειρητικά και μετεγχειρητικά. Σε ενεργό δωδεκαδακτυλικό έλκος ή πάθηση του πεπτικού συστήματος που ίσως οδηγήσει σε αιμορραγία. Σε θρομβοκυττοπενία και ανεπάρκεια βιταμίνης K. Σε βαριά υπέρταση, και ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια. Επίσης, κατά τη γαλουχία και την κύηση επειδή το φάρμακο διέρχεται τον πλακούντα και μπορεί να είναι τερατογόνο.[1]


Εγκυμοσύνη

Επεξεργασία

Είναι τερατογόνο που προκαλεί εκ γενετής ανωμαλίες όπως το εμβρυϊκό σύνδρομο βαρφαρίνης. Η λήψη του φαρμάκου κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης συσχετίζεται με αυτόματη αποβολή, θνησιγένεια, νεογνικό θάνατο και πρόωρο τοκετό.[17] Η συχνότητα μεταλλάξεων σε βρέφη που εκτέθηκαν σε βαρφαρίνη στη μήτρα είναι περίπου 5%, αν και φτάνει έας και 30% όπως παρατηρήθηκε σε ορισμένες μελέτες.[18]

Παρενέργειες

Επεξεργασία

Αιμορραγία

Επεξεργασία

Η συνηθέστερη παρενέργεια της βαρφαρίνης είναι αιμορραγία. Ο κίνδυνος σοβαρής αιμορραγίας είναι μικρός αλλά υπαρκτός (παρουσιάστηκε στο 1-3% των περιστατικών ετήσια) οπότε πρέπει να ζυγίζονται τα οφέλη ως προς τον κίνδυνο. Κάθε μορφής αιμορραγία είναι πιθανή, συνήθως αφορά τον εγκέφαλο (εσωτερική αιμορραγία/αιμορραγικό εγκεφαλικό επεισόδιο) και τον νωτιαίο μυελό. Ο κίνδυνος αιμορραγίας αυξάνεται εάν το INR βρίσκεται εκτός του θεραπευτικού εύρους (λόγω υπερδοσολογίας ή αλληλεπιδράσεων).[19] Ο κίνδυνος είναι μέγιστος όταν το INR υπερβαίνει 4.5.[20]

Υπάρχουν δείκτες επικινδυνότητας που χρησιμοποιούνται για πρόβλεψη αιμορραγιών σε άτομα που λαμβάνουν βαρφαρίνη και παρόμοια αντιπηκτικά. Ένας δείκτης είναι ο (HAS-BLED) που περιλαμβάνει γνωστούς προδιαθεσικούς παράγοντες για την εμφάνιση αιμορραγίας: μη ελεγχόμενη υψηλή αρτηριακή πίεση (H), μη φυσιολογική νεφρική λειτουργία (Α), προηγούμενο εγκεφαλικό επεισόδιο (Α), προηγούμενη αιμορραγική κατάσταση (Β), προηγούμενη αστάθεια INR, αντιπηκτική αγωγή (L), η ηλικία όπως ορίζεται για τους ηλικιωμένους άνω των 65 ετών (Ε), και φάρμακα που προκαλούν αιμορραγίες (π. χ. ασπιρίνη) ή η κατάχρηση αλκοόλ (Δ). Ενώ η χρήση τους συνιστάται στις κατευθυντήριες οδηγίες κλινικής πρακτικής,[21] είναι μόνο μετρίως αποτελεσματικά στην πρόβλεψη του κινδύνου αιμορραγίας και δεν αποδίδουν καλά στην πρόβλεψη αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου.[22] Ο κίνδυνος αιμορραγίας μπορεί να είναι αυξημένος σε άτομα που κάνουν αιμοκάθαρση.[23] Ένας άλλος δείκτης για την αξιολόγηση του κινδύνου αιμορραγίας κατά τη διάρκεια θεραπείας με αντιπηκτικά, όπως η βαρφαρίνη, είναι ο δείκτης ATRIA, που χρησιμοποιεί μία διαβαθμισμένη κλίμακα από κλινικά ευρήματα.[24] Ο κίνδυνος της αιμορραγίας αυξάνεται περισσότερο όταν η βαρφαρίνη συγχορηγείται με αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα, όπως η κλοπιδογρέλη, η ασπιρίνη ή μη στεροειδή αντι-φλεγμονώδη φάρμακα.[25]

Νέκρωση ιστού από βαρφαρίνη

Επεξεργασία

Μια σπάνια, αλλά σοβαρή επιπλοκή που προκύπτει από τη θεραπεία με βαρφαρίνη είναι η νέκρωση ιστών από βαρφαρίνη, που παρουσιάζεται πιο συχνά λίγο μετά την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς με ανεπάρκεια σε πρωτεΐνη C. Η πρωτεΐνη C είναι έμφυτος αντιπηκτικός παράγοντας, όπως οι προπηκτικοί παράγοντες που αναστέλλει η βαρφαρίνη, είναι εξαρτώμενος από την καρβοξυλίωση βιταμίνης Κ για τη δράση του. Επειδή η βαρφαρίνη πρώτα ελαττώνει τα επίπεδα της πρωτεΐνης C, και μάλιστα ταχύτερα από τους παράγοντες πήξης, στην αρχή της θεραπείας μπορεί να διαπιστωθεί αύξηση της πηκτικότητας (για αυτό στην έναρξη θεραπείας με βαρφαρίνη συγχορηγείται ηπαρίνη ), που ίσως επιφέρει μαζική θρόμβωση, νέκρωση του δέρματος και γάγγραινα των άκρων. Φυσιολογικά, μοιάζει με την οξεία πορφύρα που παρουσιάζεται σε παιδιά ομόζυγα για ορισμένες μεταλλάξεις της πρωτεΐνης C.[26]

Οστεοπόρωση

Επεξεργασία

Μετά τις αρχικές αναφορές ότι η βαρφαρίνη μπορεί να ελαττώσει την οστική πυκνότητα, αρκετές μελέτες υποδεικνύουν συσχέτιση μεταξύ της βαρφαρίνης και κατάγματος από οστεοπόρωση. Σε μία μελέτη του 1999 σε 572 γυναίκες που λάμβαναν βαρφαρίνη για εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, ο κίνδυνος σπονδυλικού κατάγματος και κατάγματος πλευρών ήταν αυξημένος, ενώ άλλοι τύποι καταγμάτων δεν εμφανίζονται συχνά.[27] Μια μελέτη του 2002 σε τυχαία επιλεγμένο σύνολο 1523 ασθενών με οστεοπορωτικό κάταγμα δεν επιβεβαιώθηκε αύξηση του κινδύνου από τα αντιπηκτικά.[28]


[29]

Σύνδρομο μωβ δακτύλου

Επεξεργασία

Εμφανίζεται συνήθως μέσα σε 3 έως 8 εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας. Οφείλεται σε μικρές αποθέσεις χοληστερόλης που προκαλούν εμβολισμούς στα αιμοφόρα αγγεία του δέρματος των ποδιών, με αποτέλεσμα ένα μωβ χρωματισμό και πόνο.[30]

Ασβεστοποίηση

Επεξεργασία

Αρκετές μελέτες ενοχοποιούν τη βαρφαρίνη για βαλβιδική και αγγειακή ασβεστοποίηση.[31]

Υπερδοσολογία

Επεξεργασία

Η κύρια παρενέργεια από την υπέρβαση της δοσολογίας είναι αιμορραγία.

Αντίδοτα είναι: βιταμίνη K, σύμπλοκο προθρομβίνης (PCC), και φρέσκο κατεψυγμένο πλάσμα (FFP). [32]

Για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας παρέχονται κατευθυντήριες οδηγίες κλινικής πρακτικής από το American College of Chest Physicians.[33] Για τα άτομα με INR)μεταξύ 4,5 και 10.0, μια μικρή δόση (περίπου 1000 mcg = ένα χιλιοστόγραμμο) από του στόματος βιταμίνης Κ αρκεί. Όταν το INR βρίσκεται εντός του θεραπευτικό εύρος, απλή διακοπή του φαρμάκου για πέντε μέρες είναι συνήθως αρκετές για να αναστρέψουν το αποτέλεσμα και να ρίξουν το INR σε κάτω από 1.5.[34]

Αλληλεπιδράσεις

Επεξεργασία

Η βαρφαρίνη αλληλεπιδρά με πολλά κοινά φάρμακα και ο μεταβολισμός της βαρφαρίνης ποικίλλει μεταξύ των ασθενών. Μερικά τρόφιμα έχουν επίσης αναφερθεί να αλληλεπιδρούν με τη βαρφαρίνη. Φάρμακα που εκτοπίζουν τη βαρφαρίνη από την αλβουμίνη του ορού αυξάνουν τον INR.[35] 

Η συγχορήγηση με μη στεροειδή αντι-φλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) αυξάνει τον κίνδυνο για γαστρεντερική αιμορραγία, λόφω της αντι-αιμοπεταλίων δρασης των ΜΣΑΦ.[36]

Πολλά αντιβιοτικά όπως η μετρονιδαζόλη ή τα μακρολίδια, αυξάνουν τη δραστικότητα της βαρφαρίνης, επιβραδύνοντας τον μεταβολισμό της βαρφαρίνης στο σώμα. Άλλα ευρέως φάσματος αντιβιοτικά δρούν έμμεσα επηρεάζοντας τη βακτηριακή χλωρίδα του εντέρου που συνθέτει βιταμίνη K1. Η Θυρεοειδική δραστηριότητα επηρεάζει τις δοσολογικές απαιτήσεις. [37] Ο υποθυρεοειδισμό (μειωμένη λειτουργία του θυρεοειδούς) ελαττώνει τη δραστικότητα της βαρφαρίνης,[38], ενώ ο υπερθυρεοειδισμός (υπερδραστήριος θυρεοειδής) την ενισχύει.[39] [40]

Η κατάχρηση αλκοόλ επηρεάζει τον μεταβολισμό της βαρφαρίνης και αυξάνει το INR, οπότε [41]το αλκοόλ θα πρέπει να αποφεύγεται.

Η βαρφαρίνη αλληλεπιδρά με πολλά βότανα και μπαχαρικά[42] που χρησιμοποιούνται στα τρόφιμα (όπως το τζίντζερ και το σκόρδο) και άλλα που χρησιμοποιούνται αποκλειστικά για ιατρικούς σκοπούς (όπως ginseng και Ginkgo biloba).[43]

Χημεία

Επεξεργασία
 
Άκυκλο ταυτομερές (αριστερά) και κυκλικό ημικεταλικό ταυτομερές (δεξιά)

Κρυσταλλογραφικές μελέτες με ακτίνες Χ δείχνουν ότι η βαρφαρίνη υπάρχει σε ταυτομερείς μορφές, όπως η κυκλική ημικετάλη, που σχηματίζεται από την 4-υδροξυκουμαρίνη.[44] [45]

Στερεοχημεία

Επεξεργασία

Η βαρφαρίνη έχει ένα στερεοχημικό κέντρο και αποτελείται από δύο εναντιομερή. Αυτό είναι ένα ρακεμικό μίγμα, δηλαδή ένα μείγμα 1: 1 ( R ) – και ( S ) – μορφή:[46]

Εναντιομερή της βαρφαρίνης
 
Αριθμός CAS: 5543-58-8 		 
Αριθμός CAS: 5543-57-7

Φαρμακολογία

Επεξεργασία
 
3 mg (μπλε), 5 mg (ροζ) και 1 mg (καφέ) βαρφαρίνη σε δισκία 

Φαρμακοκινητική

Επεξεργασία

Η βαρφαρίνη αποτελείται από ρακεμικό μείγμα δύο δραστικών εναντιομερών—R- και S- μορφές—καθένα από τα οποία προέρχεται από διαφορετικά μονοπάτια. Η S-βαρφαρίνη είναι 2-5 φορές πιο ισχυρή από το R-ισομερές στην αντιπηκτική δράση. Τα δύο εναντιομερή μεταβολίζονται με CYP-μεσολάβηση και σχηματίζουν 3',4',6,7,8 και 10-υδροξυ μεταβολίτες.[47]

Η βαρφαρίνη έχει βραδύτερη έναρξη δράσης από την ηπαρίνη. Ωστόσο, η ηπαρίνη χορηγείται με ένεση, ενώ η βαρφαρίνη από το στόμα. Η βαρφαρίνη έχει μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής και πρέπει να χορηγείται μόνο μία φορά την ημέρα. Χρειάζονται αρκετές ημέρες για να επιτευχθεί το θεραπευτικό αποτέλεσμα. Επιπλέον, αν η έναρξη της θεραπεία γίνει χωρίς πρόσθετη αντιπηκτική κάλυψη, υπάρχει κίνδυνο θρόμβωσης.

Μηχανισμός δράσης

Επεξεργασία

Η βαρφαρίνη αποκαλείται "διαλυτικό του αίματος" αλλά δεν επηρεάζει το ιξώδες του αίματος.

Η βαρφαρίνη αναστέλλει τη σύνθεση των εξαρτώμενων από βιταμίνη Κ βιομορίων, των εξαρτώμενων από ασβεστίο παραγόντων πήξης II, VII, IX και X, καθώς και τους ρυθμιστικούς παράγοντες πρωτείνη C, πρωτείνη S, πρωτείνη Z.[48] 

Φαρμακογονιδιωματική

Επεξεργασία

Η δραστικότητα της βαρφαρίνης καθορίζεται εν μέρει από γενετικούς παράγοντες, όπως οι πολυμορφισμοί σε δύο γονίδια (VKORC1 και CYP2C9).

Ιστορία

Επεξεργασία

Στις αρχές της δεκαετίας του 1920, υπήρξε μια επιδημία ασθένειας βοοειδών στις βόρειες Ηνωμένες Πολιτείες και τον Καναδά. Πολλά ζώα πέθαναν από αιμορραγία. [49]

Το 1921, ο Φρανκ Σκόφιλντ, ένας Καναδός παθολόγος κτηνίατρος, διαπίστωσε εμφάνιση της νόσου σε όλα τα ζώα που είχαν τραφεί με μούχλα ενσίρωσης προερχόμενη από γλυκό τριφύλλι, που είναι ισχυρό αντιπηκτικό. Τα χαλασμένα τριφύλλια προκάλεσαν τη νόσο.[50] [51]

Η αντιπηκτική ουσία του γλυκού τριφυλλιού δεν ταυτοποιήθηκε μέχρι το 1940. Από πειράματα διαπιστώθηκε ότι ήταν το αντιπηκτικό 3,3'-μεθυλενο-δις-(4-υδροξυκουμαρίνη), το οποίο αργότερα ονομάστηκε δικουμαρόλη.[52]

Η δικουμαρόλη ήταν παράγωγο προϊόν του φυτικού μορίου κουμαρίνη. Είναι πλέον γνωστό ότι κουμαρίνη υπάρχει σε πολλά φυτά, και σε αυτήν οφείλεται γλυκιά μυρωδιά του φρεσκοκομμένου γρασιδιού ή του σανού. Το χαμομήλι έχει υψηλή περιεκτικότητα σε κουμαρίνη. Και σε χαμηλότερα επίπεδα υπάρχει στις γλυκόριζα και λεβάντα.[53]

Τα επόμενα χρόνια αναγνωρίστηκαν πολλά μόρια με αντιπηκτικές ιδιότητες. Το πρώτο φάρμακο της κατηγορίας ήταν η δικουμαρόλη, κατοχυρωμένη με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας το 1941, που χρησιμοποιήθηκε ως φάρμακο. Ο Karl Link αξιοποίησε τα αντιπηκτικά σε δηλητήρια για τρωκτικά, με αποτέλεσμα τη σύνθεση της βαρφαρίνης το 1948. Το όνομα "βαρφαρίνη" προέρχεται από το ακρωνύμιο WARF, Wisconsin Alumni Research Foundation + την κατάληξη -arin που υποδεικνύει τη σύνδεσή του με την κουμαρίνη. Η βαρφαρίνη ήταν η πρώτη κατοχύρωση για χρήση ως τρωκτικοκτόνο στις ΗΠΑ το 1948. [54]

Έχει υποτεθεί ότι οι Λαβρέντι Μπέρια, Νικίτα Χρουστσόφ και άλλοι συνωμότησαν για να δηλητηριάσουν με βαρφαρίνη τον Σοβιετικό ηγέτη Ιωσήφ Στάλιν. Η βαρφαρίνη είναι άγευστη και άχρωμη, και επάγει συμπτώματα όμοια με αυτά που παρουσίασε ο Στάλιν.[55]

Παρασιτοκτόνο

Επεξεργασία

Τα τρωκτικά

Επεξεργασία
 
Προειδοποιητική ετικέτα σε σωλήνα με ποντικοφάρμακο που βρίσκεται σε ανάχωμα του ποταμού Steendorp στο Βέλγιο. Ο σωλήνας περιέχει βρωμαδιολόνη, ένα δεύτερης "γενιά" ("σούπερ-βαρφαρίνη") αντιπηκτικό.

Οι Κουμαρίνες (παράγωγα 4-υδροξυκουμαρίνης υ) είναι τρωκτικοκτόνα για τον έλεγχο του πληθυσμού αρουραίων και ποντικιών σε κατοικημένες, βιομηχανικές και γεωργικές περιοχές. Η βαρφαρίνη είναι άοσμη και άγευστη, και είναι αποτελεσματική όταν αναμιγνύεται με την τροφή δόλωμα. Η LD50 είναι 50-500 mg/kg.[56]

Η χρήση της βαρφαρίνης ως ποντικοφαρμάκου είναι πλέον περιορισμένη, επειδή πολλοί πληθυσμοί αρουραίων έχουν αναπτύξει ανοσία σε αυτή, και υπάρχουν πιο δραστικά δηλητήρια.[57] [58]

Νυχτερίδες βαμπίρ

Επεξεργασία

Η βαρφαρίνη χρησιμοποιείται ως δηλητήριο σε πληθυσμούς νυχτερίδων.[59] [60]

Επαγγελματική ασφάλεια

Επεξεργασία

Οι άνθρωποι μπορούν να εκτεθούν σε βαρφαρίνη στον χώρο εργασίας με την αναπνοή, την κατάποση, την απορρόφηση από το δέρμα και τα μάτια. Η επιτροπή για την Επαγγελματική Ασφάλεια και Υγεία (OSHA) έχει οριίσει το νόμιμο όριο (επιτρεπτό όριο έκθεσης) για τη βαρφαρίνη στο χώρο εργασίας σε 0,1 mg/m3 για 8 ώρες δουλειά. Το Εθνικό Ινστιτούτο για την Επαγγελματική Ασφάλεια και Υγεία (NIOSH) έχει ορίσει ένα συνιστώμενο όριο έκθεσης (REL) 0,1 mg/m3 από 8 ώρες δουλειά. Σε επίπεδα 100 mg/m3, η βαρφαρίνη είναι άμεσα επικίνδυνη για τη ζωή και την υγεία.[61]

Κατατάσσεται ως μια εξαιρετικά επικίνδυνη ουσία στις Ηνωμένες Πολιτείες, και υπόκειται σε αυστηρές απαιτήσεις υποβολής εκθέσεων από τις εγκαταστάσεις που την παράγουν, αποθηκεύουν, ή χρησιμοποιούν σε σημαντικές ποσότητες.[62]

Ονομασίες

Επεξεργασία

Η βαρφαρίνη είναι παράγωγο της δικουμαρόλης. 

Το φάρμακο κυκλοφορεί υπό πολλές εμπορικές ονομασίες. Στην Ελλάδα είναι Panwarfin[63]

Παραπομπές

Επεξεργασία
  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Ε.Ο.Φ. (2007). Εθνικό Συνταγολόγιο 2007. Αθήνα. σελ. 135-136. ISBN 978-960-86876-8-4. 
  2. ↑ Merck Index, 12th ed, σελ. 1715 (warfarin).
  3. ↑ «Η χημική ένωση του μήνα: Βαρφαρίνη». Μάρτιος 2013. 
  4. ↑ Hamilton, Richart (2015). Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition. Jones & Bartlett Learning. σελ. 289. ISBN 978-1-284-05756-0. 
  5. ↑ «American Heart Association/American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy». Journal of the American College of Cardiology 41 (9): 1633–52. May 2003. doi:10.1016/S0735-1097(03)00416-9. PMID 12742309. 
  6. ↑ «Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions». Archives of Internal Medicine 165 (10): 1095–106. May 2005. doi:10.1001/archinte.165.10.1095. PMID 15911722. 
  7. ↑ 7,0 7,1 «Point-of-care testing in haemostasis». British Journal of Haematology 150 (5): 501–14. September 2010. doi:10.1111/j.1365-2141.2010.08223.x. PMID 20618331. 
  8. ↑ 8,0 8,1 Baglin, T. P.; Keeling, D. M.; Watson, H. G. (2006). «Guidelines on oral anticoagulation (warfarin): third edition - 2005 update». British Journal of Haematology 132 (3): 277–285. doi:10.1111/j.1365-2141.2005.05856.x. ISSN 00071048. 
  9. ↑ National Institutes of Health. «important information to know when you are taking : Coumadine and vitamine K» (PDF). Αρχειοθετήθηκε (PDF) από το πρωτότυπο στις 20 Οκτωβρίου 2013. Ανακτήθηκε στις 27 Μαρτίου 2014. 
  10. ↑ «Warfarin diet: What foods should I avoid?». Mayoclinic.com. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 24 Αυγούστου 2011. Ανακτήθηκε στις 9 Αυγούστου 2011. 
  11. ↑ «Roche CoaguChek XS PT Test Strips Test Strips». www.expressmed.com (στα Αγγλικά). Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 10 Οκτωβρίου 2017. Ανακτήθηκε στις 2 Αυγούστου 2018. 
  12. ↑ «iLine microsystems». www.ilinemicrosystems.com (στα Αγγλικά). Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 17 Απριλίου 2019. Ανακτήθηκε στις 2 Αυγούστου 2018. 
  13. ↑ W., Mateusz. «qLabs Q-1 - redmed.com.pl». redmed.com.pl. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 7 Αυγούστου 2018. Ανακτήθηκε στις 2 Αυγούστου 2018. 
  14. ↑ «Archived copy». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 17 Οκτωβρίου 2015. Ανακτήθηκε στις 17 Οκτωβρίου 2015. 
  15. ↑ «FDA Approves First and Only Antidote for Factor Xa Inhibitors Reversal». ASH Clinical News (στα Αγγλικά). 10 Μαΐου 2018. Ανακτήθηκε στις 7 Απριλίου 2021. 
  16. ↑ «First antidote for reversal of anticoagulation with factor Xa inhibitors apixaban and rivaroxaban». European Medicines Agency. 1 Μαρτίου 2019. 
  17. ↑ Macina, Orest T.· Schardein, James L. (2007). «Warfarin». Human Developmental Toxicants. Boca Raton: CRC Taylor & Francis. σελίδες 193–4. ISBN 978-0-8493-7229-2.  Retrieved on 15 December 2008 through Google Books.
  18. ↑ Loftus, Christopher M. (1995). «Fetal toxicity of common neurosurgical drugs». Neurosurgical Aspects of Pregnancy. Park Ridge, Ill: American Association of Neurological Surgeons. σελίδες 11–3. ISBN 978-1-879284-36-4. 
  19. ↑ «Practical management of coagulopathy associated with warfarin». BMJ 340: c1813. April 2010. doi:10.1136/bmj.c1813. PMID 20404060. 
  20. ↑ «A review of traditional and novel oral anticoagulant and antiplatelet therapy for dermatologists and dermatologic surgeons». Journal of the American Academy of Dermatology 72 (3): 524–34. March 2015. doi:10.1016/j.jaad.2014.10.027. PMID 25486915. 
  21. ↑ «2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association». European Heart Journal 33 (21): 2719–47. November 2012. doi:10.1093/eurheartj/ehs253. PMID 22922413. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 12 December 2014. https://web.archive.org/web/20141212222241/http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/33/21/2719.long. 
  22. ↑ «Assessing bleeding risk in patients taking anticoagulants». Journal of Thrombosis and Thrombolysis 35 (3): 312–9. April 2013. doi:10.1007/s11239-013-0899-7. PMID 23479259. 
  23. ↑ «Warfarin anticoagulation in hemodialysis patients: a systematic review of bleeding rates». American Journal of Kidney Diseases 50 (3): 433–40. September 2007. doi:10.1053/j.ajkd.2007.06.017. PMID 17720522. https://archive.org/details/sim_american-journal-of-kidney-diseases_2007-09_50_3/page/433. 
  24. ↑ «A new risk scheme to predict warfarin-associated hemorrhage: The ATRIA (Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation) Study». Journal of the American College of Cardiology 58 (4): 395–401. July 2011. doi:10.1016/j.jacc.2011.03.031. PMID 21757117. 
  25. ↑ «Drug drug interactions between antithrombotic medications and the risk of gastrointestinal bleeding». CMAJ 177 (4): 347–51. August 2007. doi:10.1503/cmaj.070186. PMID 17698822. PMC 1942107. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 10 June 2011. https://web.archive.org/web/20110610220957/http://www.cmaj.ca/cgi/content/full/177/4/347. 
  26. ↑ «Warfarin induced skin necrosis». The British Journal of Surgery 87 (3): 266–72. March 2000. doi:10.1046/j.1365-2168.2000.01352.x. PMID 10718793. https://archive.org/details/sim_british-journal-of-surgery_2000-03_87_3/page/266. 
  27. ↑ «Long-term use of oral anticoagulants and the risk of fracture». Archives of Internal Medicine 159 (15): 1750–6. 1999. doi:10.1001/archinte.159.15.1750. PMID 10448778. 
  28. ↑ «Oral anticoagulants and the risk of osteoporotic fractures among elderly». Pharmacoepidemiology and Drug Safety 13 (5): 289–94. May 2004. doi:10.1002/pds.888. PMID 15133779. 
  29. ↑ «Risk of osteoporotic fracture in elderly patients taking warfarin: results from the National Registry of Atrial Fibrillation 2». Archives of Internal Medicine 166 (2): 241–6. January 2006. doi:10.1001/archinte.166.2.241. PMID 16432096. 
  30. ↑ O'Keeffe, ST; Woods, BO; Breslin, DJ; Tsapatsaris, NP (November 1992). «Blue toe syndrome. Causes and management.». Archives of internal medicine 152 (11): 2197-202. PMID 1444678. 
  31. ↑ «Association of warfarin use with valvular and vascular calcification: a review». Clinical Cardiology 34 (2): 74–81. February 2011. doi:10.1002/clc.20865. PMID 21298649. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 5 March 2016. https://web.archive.org/web/20160305095658/http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/clc.20865/full. 
  32. ↑ Tornkvist, M; Smith, JG; Labaf, A (February 2018). «Current evidence of oral anticoagulant reversal: A systematic review.». Thrombosis research 162: 22–31. doi:10.1016/j.thromres.2017.12.003. PMID 29258056. 
  33. ↑ «Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition)». Chest 133 (6 Suppl): 160S-198S. June 2008. doi:10.1378/chest.08-0670. PMID 18574265. http://journal.publications.chestnet.org/article.aspx?articleid=1085927. 
  34. ↑ «Oral vitamin K lowers the international normalized ratio more rapidly than subcutaneous vitamin K in the treatment of warfarin-associated coagulopathy. A randomized, controlled trial». Annals of Internal Medicine 137 (4): 251–4. August 2002. doi:10.7326/0003-4819-137-4-200208200-00009. PMID 12186515. 
  35. ↑ «Management and dosing of warfarin therapy». The American Journal of Medicine 109 (6): 481–8. October 2000. doi:10.1016/S0002-9343(00)00545-3. PMID 11042238. 
  36. ↑ Clinically Significant Drug Interactions – American Family Physician Κλινικώς σημαντικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
  37. ↑ «Complex drug-drug-disease interactions between amiodarone, warfarin, and the thyroid gland». Medicine 83 (2): 107–13. March 2004. doi:10.1097/01.md.0000123095.65294.34. PMID 15028964. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2017-01-31. https://web.archive.org/web/20170131200617/http://meta.wkhealth.com/pt/pt-core/template-journal/lwwgateway/media/landingpage.htm?issn=0025-7974&volume=83&issue=2&spage=107. Ανακτήθηκε στις 2018-07-31. 
  38. ↑ «Hypothyroidism: effect on warfarin anticoagulation». Southern Medical Journal 82 (12): 1585–6. December 1989. doi:10.1097/00007611-198912000-00035. PMID 2595433. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2017-01-31. https://web.archive.org/web/20170131200404/http://meta.wkhealth.com/pt/pt-core/template-journal/lwwgateway/media/landingpage.htm?issn=0038-4348&volume=82&issue=12&spage=1585. Ανακτήθηκε στις 2018-07-31. 
  39. ↑ «Exacerbation of warfarin-induced anticoagulation by hyperthyroidism». Endocrine Practice 3 (2): 77–9. 1997. doi:10.4158/EP.3.2.77. PMID 15251480. http://aace.metapress.com/openurl.asp?genre=article&issn=1530-891X&volume=3&issue=2&spage=77. [νεκρός σύνδεσμος]
  40. ↑ «Problems of anticoagulation with warfarin in hyperthyroidism». The Quarterly Journal of Medicine 58 (225): 43–51. January 1986. PMID 3704105. http://qjmed.oxfordjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=3704105. 
  41. ↑ «Alcohol and medication interactions». Alcohol Research & Health 23 (1): 40–54. 1999. PMID 10890797. 
  42. ↑ Austin, Steve· Batz, Forrest (1999). Lininger, Schuyler W., επιμ. A-Z guide to drug-herb-vitamin interactions: how to improve your health and avoid problems when using common medications and natural supplements together . Roseville, Calif: Prima Health. σελ. 224. ISBN 978-0-7615-1599-9. 
  43. ↑ «Herb-medicine interactions: St John's Wort (Hypericum perforatum) Useful information for pharmacist» (PDF). 1 Lambeth High Street, London SE1 7JN: Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. Σεπτεμβρίου 2002. σελ. 5. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 24 Σεπτεμβρίου 2006. Ανακτήθηκε στις 14 Ιανουαρίου 2009. 
  44. ↑ Valente, E. J.; Trager, W. F.; Jensen, L. H. (1975). «The crystal and molecular structure and absolute configuration of (−)-(S)-warfarin». Acta Crystallogr. B 31 (4): 954–960. doi:10.1107/S056774087500427X. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 20 October 2015. https://web.archive.org/web/20151020103015/http://pilotscholars.up.edu/cgi/viewcontent.cgi?article=1004&context=chm_facpubs. 
  45. ↑ «The spectrophysics of warfarin: implications for protein binding». The Journal of Physical Chemistry B 111 (35): 10520–8. September 2007. doi:10.1021/jp072505i. PMID 17691835. 
  46. ↑ Rote Liste 2017 – Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte). Frankfurt/Main: Rote Liste Service GmbH. 2017. σελ. 226. ISBN 978-3-946057-10-9. 
  47. ↑ «Comparison of enzyme kinetics of warfarin analyzed by LC-MS/MS QTrap and differential mobility spectrometry». Journal of Chromatography. B, Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences 1008 (1): 164–173. January 2016. doi:10.1016/j.jchromb.2015.11.036. PMID 26655108. 
  48. ↑ «Oral anticoagulants: pharmacodynamics, clinical indications and adverse effects». Journal of Clinical Pharmacology 32 (3): 196–209. March 1992. doi:10.1002/j.1552-4604.1992.tb03827.x. PMID 1564123. https://archive.org/details/sim_journal-of-clinical-pharmacology_1992-03_32_3/page/196. 
  49. ↑ Laurence DR, Kneebone P (1973). Clinical Pharmacology. Edinburgh, London and New York: Churchill Livingstone. σελίδες 23.4–23.5. ISBN 978-0-443-04990-3. 
  50. ↑ Schofield FW (1924). «Damaged sweet clover; the cause of a new disease in cattle simulating haemorrhagic septicemia and blackleg». J Am Vet Med Assoc 64: 553–6. 
  51. ↑ Roderick LM (1931). «A problem in the coagulation of the blood; "sweet clover disease of the cattle"». Am J Physiol 96: 413–6. PDF (subscriber only) Αρχειοθετήθηκε 2007-10-13 στο Wayback Machine. Σφάλμα στο πρότυπο webarchive: Ελέγξτε την τιμή |url=. Empty. .
  52. ↑ «Studies on the hemorrhagic sweet clover disease. V. Identification and synthesis of the hemorrhagic agent». J Biol Chem 138 (2): 513–27. 1 April 1941. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 27 June 2009. https://web.archive.org/web/20090627063001/http://www.jbc.org/cgi/reprint/138/2/513. 
  53. ↑ «The biosynthesis of 4-hydroxycoumarin and dicoumarol by Aspergillus fumigatus Fresenius». The Biochemical Journal 117 (2): 237–45. April 1970. doi:10.1042/bj1170237. PMID 4192639. PMC 1178855. https://archive.org/details/sim_biochemical-journal_1970-04_117_2/page/237. 
  54. ↑ «The discovery of dicumarol and its sequels». Circulation 19 (1): 97–107. January 1959. doi:10.1161/01.CIR.19.1.97. PMID 13619027. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 4 July 2011. https://web.archive.org/web/20110704011549/http://circ.ahajournals.org/cgi/reprint/19/1/97. 
  55. ↑ Naumov, Vladimir Pavlovich· Brent, Jonathan (2003). Stalin's last crime: the plot against the Jewish doctors, 1948–1953. London: HarperCollins. ISBN 978-0-06-019524-3. 
  56. ↑ United States Occupational Safety and Health Administration (OSHA) (16 Αυγούστου 1996). «Documentation for Immediately Dangerous To Life or Health Concentrations (IDLHs): Warfarin». Centers for Disease Control and Prevention. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 26 Ιουλίου 2008. Ανακτήθηκε στις 7 Ιουλίου 2008. 
  57. ↑ Eason, Charles T.· Wickstrom, Mark (2001). «2. Anticoagulant poisons». Vertebrate pesticide toxicology manual (poisons). New Zealand Department of Conservation. σελίδες 41–74. ISBN 978-0-478-22035-3. 
  58. ↑ Lovett, Richard A. (14 November 2012). «Killing rats is killing birds». Nature. doi:10.1038/nature.2012.11824. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 26 April 2015. https://web.archive.org/web/20150426133605/http://www.nature.com/news/killing-rats-is-killing-birds-1.11824. Ανακτήθηκε στις 5 April 2015. 
  59. ↑ «Vampire bat rabies: ecology, epidemiology and control». Viruses 6 (5): 1911–28. April 2014. doi:10.3390/v6051911. PMID 24784570. 
  60. ↑ «Ecological and anthropogenic drivers of rabies exposure in vampire bats: implications for transmission and control». Proceedings: Biological Sciences 279 (1742): 3384–92. September 2012. doi:10.1098/rspb.2012.0538. PMID 22696521. 
  61. ↑ «CDC – NIOSH Pocket Guide to Chemical Hazards – Warfarin». www.cdc.gov. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 8 Δεκεμβρίου 2015. Ανακτήθηκε στις 27 Νοεμβρίου 2015. 
  62. ↑ 40 C.F.R.: Appendix A to Part 355—The List of Extremely Hazardous Substances and Their Threshold Planning Quantities (1 July 2008 έκδοση). Government Printing Office. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 25 February 2012. https://web.archive.org/web/20120225051612/http://edocket.access.gpo.gov/cfr_2008/julqtr/pdf/40cfr355AppA.pdf. Ανακτήθηκε στις 29 October 2011. 
  63. ↑ «Warfarin international brands». Drugs.com. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 5 Απριλίου 2017. Ανακτήθηκε στις 4 Απριλίου 2017. 
Ανακτήθηκε από "https://el.wiki.x.io/w/index.php?title=Βαρφαρίνη&oldid=10783362"