Νικοτινικός υποδοχέας της ακετυλοχολίνης
Οι νικοτινικοί υποδοχείς της ακετυλοχολίνης (nicotinic acetylcholine receptors, nAChR) είναι πολυπεπτιδικοί υποδοχείς που ανταποκρίνονται στον νευροδιαβιβαστή ακετυλοχολίνη. Οι νικοτινικοί υποδοχείς ανταποκρίνονται επίσης σε φάρμακα όπως ο αγωνιστής νικοτίνη. Βρίσκονται στο κεντρικό και περιφερικό νευρικό σύστημα, στους μυς και σε πολλούς άλλους ιστούς πολλών οργανισμών. Στη νευρομυϊκή σύνδεση είναι ο πρωταρχικός υποδοχέας των μυών για την επικοινωνία κινητικού νεύρου-μυός που ελέγχει τη συστολή των μυών. Στο περιφερικό νευρικό σύστημα: (1) μεταδίδουν εξερχόμενα σήματα από τα προσυναπτικά στα μετασυναπτικά κύτταρα εντός του συμπαθητικού και του παρασυμπαθητικού νευρικού συστήματος και (2) είναι οι υποδοχείς που βρίσκονται στους σκελετικούς μύες και που λαμβάνουν ακετυλοχολίνη η οποία απελευθερώνεται σε σήμα για μυϊκή συστολή. Στο ανοσοποιητικό σύστημα, οι nAChR ρυθμίζουν φλεγμονώδεις διεργασίες και σηματοδοτούν μέσω διακριτών ενδοκυτταρικών οδών.[1] Στα έντομα, το χολινεργικό σύστημα περιορίζεται στο κεντρικό νευρικό σύστημα.[2]
Οι νικοτινικοί υποδοχείς θεωρούνται χολινεργικοί υποδοχείς, καθώς ανταποκρίνονται στην ακετυλοχολίνη. Οι νικοτινικοί υποδοχείς παίρνουν το όνομά τους από τη νικοτίνη η οποία δεν διεγείρει τους μουσκαρινικούς υποδοχείς της ακετυλοχολίνης αλλά συνδέεται επιλεκτικά με τους νικοτινικούς υποδοχείς.[3] [4] [5] Παρομοίως, ο μουσκαρινικός υποδοχέας της ακετυλοχολίνης παίρνει το όνομά του από μια χημική ουσία που προσκολλάται επιλεκτικά σε αυτόν τον υποδοχέα - τη μουσκαρίνη.[6] Η ίδια η ακετυλοχολίνη δεσμεύεται τόσο στους μουσκαρινικούς όσο και στους νικοτινικούς υποδοχείς ακετυλοχολίνης.[7]
Ως ιοντοτροπικοί υποδοχείς, οι nAChR συνδέονται άμεσα με κανάλια ιόντων. Νέα στοιχεία δείχνουν ότι αυτοί οι υποδοχείς μπορούν επίσης να χρησιμοποιούν δεύτερους αγγελιοφόρους (όπως κάνουν οι μεταβοτροπικοί υποδοχείς ) σε ορισμένες περιπτώσεις. [8] Οι νικοτινικοί υποδοχείς της ακετυλοχολίνης είναι οι καλύτερα μελετημένοι ιοντοτροπικοί υποδοχείς. [3]
Δομή
Επεξεργασία
Οι νικοτινικοί υποδοχείς, με μοριακή μάζα 290 kDa,[9] αποτελούνται από πέντε υπομονάδες, τοποθετημένες συμμετρικά γύρω από έναν κεντρικό πόρο.[3] Κάθε υπομονάδα περιλαμβάνει τέσσερις διαμεμβρανικές περιοχές, με τόσο το αμινο- όσο και το καρβοξυ-τελικό τους άκρο να βρίσκονται εξωκυτταρικά. Έχουν ομοιότητες με τους υποδοχείς GABAA, τους υποδοχείς γλυκίνης και τους υποδοχείς σεροτονίνης τύπου 3 (που είναι όλοι ιοντοτροπικοί υποδοχείς) ή τις πρωτεΐνες με βρόχο κυστεΐνης. [10]
Στα σπονδυλωτά, οι νικοτινικοί υποδοχείς ταξινομούνται ευρέως σε δύο υπότυπους με βάση τις κύριες θέσεις έκφρασής τους: νικοτινικοί υποδοχείς μυϊκού τύπου και νικοτινικοί υποδοχείς νευρωνικού τύπου. Στους υποδοχείς μυϊκού τύπου, που βρίσκονται στη νευρομυϊκή σύνδεση, οι υποδοχείς είναι είτε η εμβρυακή μορφή, που αποτελείται από α1, β1, γ, και δ υπομονάδες σε αναλογία 2:1:1:1, είτε η ενήλικη μορφή που αποτελείται από α1, β1, δ και ε υπομονάδες σε αναλογία 2:1:1:1.[3] [4] [5] [11] Οι νευρωνικοί υπότυποι είναι διάφοροι ομομερείς (ένας τύπος υπομονάδας) ή ετερομερείς (τουλάχιστον μια α και μια β υπομονάδα) συνδυασμοί δώδεκα διαφορετικών υπομονάδων νικοτινικών υποδοχέων: α2 − α10 και β2 − β4. Παραδείγματα των νευρωνικών υποτύπων περιλαμβάνουν: (α4)3(β2)2, (α4)2(β2)3, (α3)2(β4)3, α4α6β3(β2)2, (α7)5 και πολλούς άλλους.
Ένας αριθμός μελετών ηλεκτρονικής μικροσκοπίας και κρυσταλλογραφίας ακτίνων-Χ έχει παράσχει δομικές πληροφορίες πολύ υψηλής ανάλυσης για τους μυϊκούς και νευρωνικούς nAChR και τις περιοχές δέσμευσής τους.[9] [12] [13] [14]
Πρόσδεση στον υποδοχέα
ΕπεξεργασίαΌπως με όλα τα προσδετο-εξαρτώμενα κανάλια ιόντων, το άνοιγμα του πόρου του καναλιού του nAChR απαιτεί τη δέσμευση ενός χημικού αγγελιοφόρου. Στους nAChR μυϊκού τύπου, οι θέσεις πρόσδεσης ακετυλοχολίνης βρίσκονται στη διεπαφή των α και ε ή δ υπομονάδων. Στους νευρωνικού τύπου nAChR, η θέση πρόσδεσης βρίσκεται στη διεπαφή μίας υπομονάδας α και μιας β ή μεταξύ δύο α υπομονάδων στην περίπτωση υποδοχέων α7. Η θέση πρόσδεσης βρίσκεται στην εξωκυτταρική περιοχή κοντά στο αμινοτελικό άκρο.[4] [15] Όταν ένας αγωνιστής συνδέεται στη θέση, όλες οι παρούσες υπομονάδες υφίστανται αλλαγή διαμόρφωσης και το κανάλι ανοίγει [16] με τη δημιουργία ενός πόρου με διάμετρο περίπου 0,65 nm.[17]
Άνοιγμα του καναλιού
Επεξεργασία
Οι νικοτινικοί υποδοχείς της ακετυλοχολίνης μπορεί να υπάρχουν σε διαφορετικές αλληλομετατρέψιμες καταστάσεις διαμόρφωσης. Η δέσμευση ενός αγωνιστή σταθεροποιεί την ανοιχτή και απευαισθητοποιημένη κατάσταση. Σε φυσιολογικές συνθήκες, ο υποδοχέας χρειάζεται ακριβώς δύο μόρια ακετυλοχολίνης για να ανοίξει.[18] Το άνοιγμα του καναλιού επιτρέπει στα θετικά φορτισμένα ιόντα να κινηθούν κατά μήκος του. Συγκεκριμένα, το νάτριο εισέρχεται στο κύτταρο και το κάλιο εξέρχεται από αυτό. Η καθαρή ροή θετικά φορτισμένων ιόντων είναι προς το εσωτερικό.
Ο nAChR είναι ένα μη επιλεκτικό κανάλι κατιόντων, που σημαίνει ότι πολλά διαφορετικά θετικά φορτισμένα ιόντα μπορούν να το διασχίσουν. [3] Είναι διαπερατό σε Na+ και K+ και μερικοί συνδυασμοί υπομονάδων είναι επίσης διαπερατοί από το Ca2+. [4] [19] [20] Η ποσότητα νατρίου και καλίου που επιτρέπουν τα κανάλια μέσω των πόρων τους (η αγωγιμότητά τους) κυμαίνεται από 50-110 pS, με την αγωγιμότητα να εξαρτάται από τη συγκεκριμένη σύνθεση υπομονάδων καθώς και από το διαπερνόν ιόν. [21]
Πολλοί νευρωνικοί nAChR μπορούν να επηρεάσουν την απελευθέρωση άλλων νευροδιαβιβαστών.[5] Το κανάλι ανοίγει συνήθως γρήγορα και τείνει να παραμείνει ανοιχτό έως ότου ο αγωνιστής διαχυθεί, κάτι που συνήθως διαρκεί περίπου 1 χιλιοστό του δευτερολέπτου.[4] Ωστόσο, οι AChR μπορούν να ανοίξουν αυθόρμητα χωρίς δεσμευμένους προσδέτες ή μπορούν να κλείσουν αυθόρμητα με δεσμευμένους προσδέτες, και μεταλλάξεις στο κανάλι μπορούν να μεταβάλλουν την πιθανότητα αυτών των συμβάντων.[22] [16] Επομένως, η δέσμευση ακετυλοχολίνης αλλάζει την πιθανότητα ανοίγματος πόρου, η οποία αυξάνεται καθώς δεσμεύεται περισσότερη ακετυλοχολίνη.
Ο nAChR δεν μπορεί να δεσμεύσει ακετυλοχολίνη όταν είναι συνδεδεμένος με οποιαδήποτε από τις α-νευροτοξίνες του δηλητηρίου του φιδιού. Αυτές οι α-νευροτοξίνες συνδέονται ανταγωνιστικά, μη ομοιοπολικά και ισχυρά, στους nAChR των σκελετικών μυών και των νευρώνων, εμποδίζοντας έτσι τη δράση της ακετυλοχολίνης στη μετασυναπτική μεμβράνη, αναστέλλοντας τη ροή ιόντων και οδηγώντας σε παράλυση και θάνατο. Ο nAChR περιέχει δύο θέσεις δέσμευσης για νευροτοξίνες δηλητηρίου φιδιού. Η πρόοδος προς την ανακάλυψη της δυναμικής της δεσμευτικής δράσης αυτών των θέσεων έχει αποδειχθεί δύσκολη, αν και πρόσφατες μελέτες που χρησιμοποιούν ορθόθετη δυναμική [23] έχουν βοηθήσει στην πρόβλεψη της φύσης των μηχανισμών πρόσδεσης τόσο των τοξινών του φιδιού όσο και της ακετυλοχολίνης στους nAChR. Αυτές οι μελέτες έχουν δείξει ότι μια κίνηση που μοιάζει με συστροφή η οποία προκαλείται από δέσμευση ακετυλοχολίνης είναι πιθανόν υπεύθυνη για το άνοιγμα του πόρου και ότι ένα ή δύο μόρια α-μπουγκαροτοξίνης (ή άλλης μακράς αλυσίδας α-νευροτοξίνης) αρκούν για να σταματήσει αυτή η κίνηση. Οι τοξίνες φαίνεται να κλειδώνουν μαζί γειτονικές υπομονάδες υποδοχέα, αναστέλλοντας τη συστροφή και επομένως την κίνηση ανοίγματος.[24]
Παραπομπές
Επεξεργασία- ↑ «α7 nicotinic acetylcholine receptor signaling inhibits inflammasome activation by preventing mitochondrial DNA release». Molecular Medicine 20 (1): 350–8. August 2014. doi:. PMID 24849809.
- ↑ Yamamoto, Izuru (1999). «Nicotine to Nicotinoids: 1962 to 1997». Nicotinoid Insecticides and the Nicotinic Acetylcholine Receptor. σελίδες 3–27. ISBN 978-4-431-68011-6.
- ↑ 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 Purves, Dale· Augustine, George J. (2008). Neuroscience (4th έκδοση). Sinauer Associates. σελίδες 122–6. ISBN 978-0-87893-697-7.
- ↑ 4,0 4,1 4,2 4,3 4,4 Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects (6th έκδοση). American Society for Neurochemistry. 1999. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=bnchm.section.1181. Ανακτήθηκε στις 2008-10-01.
- ↑ 5,0 5,1 5,2 «Neuronal nicotinic receptors: from protein structure to function». FEBS Letters 504 (3): 118–25. August 2001. doi:. PMID 11532443.
- ↑ «Muscarinic acetylcholine receptors». Current Pharmaceutical Design 12 (28): 3573–81. 1 October 2006. doi:. PMID 17073660.
- ↑ Lott, Erica L.· Jones, Elizabeth B. (2020). «Cholinergic Toxicity». StatPearls. StatPearls Publishing.
- ↑ «Are nicotinic acetylcholine receptors coupled to G proteins?». BioEssays 35 (12): 1025–34. December 2013. doi:. PMID 24185813. https://semanticscholar.org/paper/721763c2e2ddd3aa65edf6e90a78704ae86fec2b.
- ↑ 9,0 9,1 «Refined structure of the nicotinic acetylcholine receptor at 4A resolution». Journal of Molecular Biology 346 (4): 967–89. March 2005. doi:. PMID 15701510.
- ↑ «Structure and function of the glycine receptor and related nicotinicoid receptors». The Journal of Biological Chemistry 279 (19): 19383–6. May 2004. doi:. PMID 15023997.
- ↑ «Desensitization of nicotinic ACh receptors: shaping cholinergic signaling». Trends in Neurosciences 28 (7): 371–8. July 2005. doi:. PMID 15979501. https://www.semanticscholar.org/paper/038799f306ba05bdb46dcf91b0e491b3eafd58c3.
- ↑ «Crystal structure of an ACh-binding protein reveals the ligand-binding domain of nicotinic receptors». Nature 411 (6835): 269–76. May 2001. doi:. PMID 11357122. Bibcode: 2001Natur.411..269B. https://www.semanticscholar.org/paper/62a76fb236b83c61d1151b1f8ebff41b045f3521.
- ↑ «Crystal structures of free and antagonist-bound states of human α9 nicotinic receptor extracellular domain». Nature Structural & Molecular Biology 21 (11): 976–80. November 2014. doi:. PMID 25282151. https://www.semanticscholar.org/paper/b0f29b071fa54e100de3f3ebd6b8135882c00512.
- ↑ «X-ray structure of the human α4β2 nicotinic receptor». Nature 538 (7625): 411–415. October 2016. doi:. PMID 27698419. Bibcode: 2016Natur.538..411M.
- ↑ Squire, Larry (2003). Fundamental neuroscience (2nd έκδοση). Amsterdam: Acad. Press. σελ. 1426. ISBN 978-0-12-660303-3.
- ↑ 16,0 16,1 «Function and structure in glycine receptors and some of their relatives». Trends in Neurosciences 27 (6): 337–44. June 2004. doi:. PMID 15165738. https://archive.org/details/sim_trends-in-neurosciences_2004-06_27_6/page/337.
- ↑ Olsen, Richard W.; DeLorey, Timothy M. (1999). «GABA Receptor Physiology and Pharmacology» (στα αγγλικά). Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects. 6th edition. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK28090/.
- ↑ Aidley, David J. (1998). The physiology of excitable cells. New York : Cambridge University Press.
- ↑ «Muscarinic and nicotinic ACh receptor activation differentially mobilize Ca2+ in rat intracardiac ganglion neurons». Journal of Neurophysiology 90 (3): 1956–64. September 2003. doi:. PMID 12761283. https://semanticscholar.org/paper/17c97a0a6659cac0be6963e7df40cff5d32492ca.
- ↑ «Intravenous anaesthetics inhibit nicotinic acetylcholine receptor-mediated currents and Ca2+ transients in rat intracardiac ganglion neurons». British Journal of Pharmacology 144 (1): 98–107. January 2005. doi:. PMID 15644873. PMC 1575970. https://archive.org/details/sim_british-journal-of-pharmacology_2005-01_144_1/page/98.
- ↑ «Molecular distinction between fetal and adult forms of muscle acetylcholine receptor». Nature 321 (6068): 406–11. May 1986. doi:. PMID 2423878. Bibcode: 1986Natur.321..406M. https://www.semanticscholar.org/paper/eaef94790a5016eac71c21618f1eeff37519dc07.
- ↑ «Monod-Wyman-Changeux Analysis of Ligand-Gated Ion Channel Mutants». The Journal of Physical Chemistry. B 121 (15): 3813–3824. April 2017. doi:. PMID 28134524. Bibcode: 2017arXiv170106122E.
- ↑ «Protein normal-mode dynamics: trypsin inhibitor, crambin, ribonuclease and lysozyme». Journal of Molecular Biology 181 (3): 423–47. February 1985. doi:. PMID 2580101.
- ↑ «Inhibition mechanism of the acetylcholine receptor by alpha-neurotoxins as revealed by normal-mode dynamics». Biochemistry 47 (13): 4065–70. April 2008. doi:. PMID 18327915.